Пришедшие в XVI веке испанцы были поражены. С одной стороны, их вдохновляли красота и богатство Теночтитлана, с другой, — истории о многочисленных жертвоприношениях холодили кровь. Первая попытка Эрнана Кортеса завоевать столицу была предпринята в 1519 году. Ацтеки дали отпор и выгнали захватчиков. Испанцы ушли, но вернулись через год со свежими силами. На этот раз, прежде чем атаковать столицу, испанские отряды захватили все значительные города ацтеков поблизости.
Осада Теночтитлана продолжалась 70 дней. Главная трудность сражения заключалась в том, что к городу нужно было пробиваться по дамбам, где нельзя было использовать лошадей. Тогда Кортес решил зайти с другой стороны и распорядился разрушить водопровод, снабжавший столицу питьевой водой.
Несмотря на это, ацтеки еще довольно долго сопротивлялись. Затянувшаяся борьба истощала силы обеих сторон. Завоеватели были вымотаны, их союзники из соседних племен начали роптать. Тогда Кортес принял план полного уничтожения города. После упорных боев испанцы прорвались в центр столицы, где сражение переросло в резню. Конкистадоры и их индейские союзники стремились как можно скорее истребить уцелевших обитателей Теночтитлана.
Когда стало понятно, что город сдается, император ацтеков Монтесума II решился на побег. Однако испанцы перехватили его каноэ и взяли правителя в заложники. После того, как они вынудили его рассказать, где спрятаны сокровища, из разрушенного Теночтитлана была выпущены безоружные истощенные ацтеки.